Diversas classes de Peptídeos Antimicrobianos (AMPs) são continuamente liberadas nas camadas da pele por queratinócitos, sebócitos, células epiteliais das glândulas sudoríparas apócrinas e écrinas, e células imunes inatas. Esses AMPs, que somam mais de duas mil variedades, exercem um controle homeostático preciso sobre as interações entre as células imunes do hospedeiro e o microbioma da pele. Eles são reguladores ativos do delicado equilíbrio entre espécies bacterianas, fúngicas, arqueais e virais que compõem o microbioma da pele. Os AMPs inibem o crescimento excessivo de bactérias e previnem a ruptura da barreira cutânea. Entre os AMPs mais investigados produzidos pela pele estão as defensinas (alfa e beta), as catelicidinas, as proteínas S100 e a dermcidina (DCD). A composição e a expressão dos AMPs da pele podem variar em resposta a múltiplos estímulos como alimentação, medicamentos, idade, gênero e estado fisiológico.
Em condições patológicas, a regulação positiva ou negativa da expressão de AMPs pode levar a um desequilíbrio na diversidade microbiana, ou disbiose, o que pode iniciar ou agravar as doenças cutâneas mais comuns. Em geral, os AMPs adquirem estruturas α-helicoidais ao entrar em contato com lipídios, formando canais ou poros que perturbam a membrana, resultando em morte celular. Essa propriedade citolítica permite que alguns AMPs matem bactérias intracelulares, fungos e células cancerosas, além de desestruturar o envelope de alguns vírus.
Pensando nos peptídeos antimicrobianos produzidos por microrganismos, é importante lembrar que as espécies comensais e patogênicas da pele competem diretamente pela colonização do ambiente cutâneo. Para estabelecer dominância, muitas delas produzem seus próprios AMPs e toxinas. Entre os compostos derivados do microbioma cutâneo, destacam-se as bacteriocinas, os lantibióticos, as modulinas solúveis em fenol (PSMs) e os sinais de quorum sensing. Tanto a regulação positiva quanto a negativa de AMPs produzidos por bactérias ou células do hospedeiro têm sido associadas à colonização por espécies como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Cutibacterium acnes e Malassezia spp.
Algumas espécies comensais, como o Staphylococcus epidermidis, podem proteger contra a colonização por S. aureus. Por exemplo, a lugdunina, um AMP produzido por bactérias CoNS residentes na pele, atua em conjunto com a LL-37 e a DCD para matar S. aureus, prevenindo a colonização em pacientes com dermatite atópica. Estudos recentes identificaram centenas de novos peptídeos candidatos a AMPs em bancos de dados de metagenomas microbianos humanos, destacando que esses antibióticos derivados de bactérias são produzidos em competição interespécies em vários nichos corporais sem toxicidade para o hospedeiro mamífero. A disfunção na expressão dos AMPs tem sido implicada na patogênese de diversas doenças de pele, incluindo a dermatite atópica (DA).
A DA é uma doença inflamatória crônica que causa reações pruriginosas, vermelhidão e irritação, levando a danos e formação de placas na pele. Uma das principais causas da patogênese da DA é a ruptura da barreira cutânea, frequentemente devido a mutações genéticas na filagrina. As lesões inflamatórias da DA são frequentemente colonizadas por S. aureus, e outras espécies bacterianas e fungos contribuem para a disbiose do microbioma. Em pacientes com DA, observa-se uma expressão significativamente menor de AMPs como a DCD, LL-37, e as β-defensinas HBD-2 e HBD-3. A secreção comprometida de AMPs, incluindo a DCD pelas glândulas sudoríparas, também tem sido associada à patogênese da DA. Isso sugere que a expressão reduzida de AMPs pode influenciar a colonização bacteriana.
Vantagens dos AMPs como Terapia Tópica:
- As terapias atuais para doenças de pele, como os antibióticos sintéticos, podem levar à expansão de cepas resistentes a antibióticos e causar disbiose em microbiomas em vários locais do corpo, incluindo a pele, o intestino, os pulmões, a boca e o trato genital.
- A resistência aos peptídeos antimicrobianos naturais é muito baixa em comparação com os antibióticos químicos clássicos.
- Estudos recentes têm explorado novos antibióticos peptídicos não ribossomais e peptídeos curtos modificados conjugados com antibióticos sintéticos, que podem ser administrados tanto em tratamentos tópicos quanto orais para doenças inflamatórias e autoimunes.
- O desenvolvimento e o uso de microrganismos probióticos geneticamente e metabolicamente modificados para liberar drogas químicas, proteínas e AMPs têm avançado na prática clínica.
- A combinação de anticorpos monoclonais que visam vias de sinalização imune e AMPs naturais deve ser clinicamente avaliada como uma estratégia inovadora para o tratamento de doenças de pele.
A elucidação contínua dos mecanismos fundamentais induzidos pelos AMPs como moduladores dos microbiomas e das atividades das células imunes, sem dúvida, fornecerá novas perspectivas para abordagens terapêuticas inovadoras para as doenças de pele.
Baseado no artigo Role of skin antimicrobial peptides in the pathogenesis of psoriasis, atopic dermatitis and hidradenitis suppurative: Highlights on dermcidin.
Fernando Bittencourt Luciano
Farmacêutico e doutor em Ciências dos Alimentos, com uma trajetória que une ciência, inovação e empreendedorismo. Atualmente, é professor no Programa de Pós Graduação em Ciência Animal PUCPR e sócio na Wesen Green. Sua pesquisa é voltada para o uso de compostos naturais com ação antimicrobiana e anti-inflamatória, buscando desenvolver soluções inovadoras e seguras para promover a saúde e o bem-estar de cães e gatos.
