Atualmente, os dados sobre a segurança em longo prazo dos inibidores de JAK, especificamente para condições dermatológicas como a dermatite atópica (DA), são limitados. Estudos preliminares indicam, de modo geral, um perfil de segurança favorável na dermatologia. No entanto, são necessários dados adicionais de estudos de longa duração para avaliar adequadamente os riscos, especialmente aqueles relacionados à função imunológica e aos sistemas hematopoéticos, como os riscos tromboembólicos. Ainda falta evidência do mundo real para preencher completamente a lacuna entre os estudos clínicos controlados e o uso prolongado na dermatologia.
Um fator significativo relacionado à segurança em longo prazo é o “Boxed Warning” da FDA, emitido após um estudo de segurança pós-comercialização que comparou tofacitinib (um inibidor de JAK) com inibidores de TNF-α em pacientes com artrite reumatoide (AR) com 50 anos ou mais, tratados simultaneamente com metotrexato e com fatores de risco cardiovascular preexistentes. Esse estudo concluiu que o tofacitinib aumentava o risco de eventos cardiovasculares maiores (MACE), tromboses, neoplasias e óbito. O alerta foi posteriormente estendido a outros inibidores de JAK que nem sequer foram avaliados nesses estudos.
No entanto, no contexto das indicações dermatológicas, as populações de pacientes geralmente são muito diferentes daquelas envolvidas no estudo que motivou o Boxed Warning, o que pode afetar o perfil de segurança. Algumas metanálises sobre o uso de inibidores de JAK em doenças inflamatórias e DA relataram incidências semelhantes de tromboembolismo venoso em comparação aos controles. Além disso, um estudo comparando os efeitos adversos entre terapias sistêmicas tradicionais (metotrexato, ciclosporina, corticosteroides) e inibidores de JAK (upadacitinib e abrocitinib) encontrou taxas iguais ou maiores de neoplasias, MACEs e tromboses com as terapias tradicionais, sugerindo que os inibidores de JAK podem representar uma alternativa mais segura em certos cenários.
Embora os ensaios clínicos revisados tenham duração limitada e não tenham relatado neoplasias claramente atribuídas ao tratamento, estudos anteriores com tofacitinib em AR não demonstraram aumento no risco de câncer em comparação à população geral após 9,5 anos de seguimento. Dados de segurança em longo prazo com baricitinib em AR também não mostraram diferença significativa na incidência de neoplasias em relação ao placebo. Estudos adicionais em longo prazo ainda são necessários para avaliar adequadamente o risco de desenvolvimento de neoplasias em pacientes com DA tratados com inibidores de JAK.
De forma geral, embora os perfis de segurança em curto prazo sejam aceitáveis e promissores, preocupações sobre segurança em longo prazo, especialmente eventos adversos graves como tromboembolismo e neoplasias, exigem mais estudos e dados de uso em mundo real.
Efeitos Colaterais Mais Comuns e Frequência
Para os inibidores de JAK sistêmicos (orais), os eventos adversos emergentes mais comuns incluem nasofaringite, cefaleia, infecção do trato respiratório superior e náusea. Outros efeitos relatados incluem acne, herpes simples, herpes zóster, eczema herpético, diarreia, alteração em testes de função hepática, hipercolesterolemia e aumento da creatina fosfoquinase (CPK).
Em ensaios clínicos, a incidência de eventos adversos com inibidores de JAK é maior do que com placebo. As taxas de eventos variam de aproximadamente 50,4% a 68,9%. Uma metanálise mostrou que a taxa de interrupção do tratamento por reações adversas não foi significativamente diferente entre inibidores de JAK e placebo/veículo.
Medicamentos específicos apresentam efeitos colaterais distintos: por exemplo, náuseas são mais comuns com abrocitinib, possivelmente em relação à dose, enquanto acne foi mais relatada com upadacitinib. A cefaleia é um evento adverso comum para todos os inibidores de JAK orais, geralmente leve e transitória, com incidência abaixo de 10%, exceto para gusacitinib em um ensaio.
Para inibidores de JAK tópicos, os efeitos colaterais são leves e limitados a reações locais no local de aplicação, como eritema, coceira, eczema, erisipela, impetigo, dermatite, acne e furúnculo. Nenhum evento adverso grave foi relatado nos ensaios clínicos analisados.
O que o Clínico Deve Saber
Clínicos devem estar atentos ao potencial de eventos adversos graves associados aos inibidores de JAK sistêmicos, conforme alerta da FDA. Isso inclui risco de MACE, trombose (TVP/TEP), neoplasias e óbito, especialmente em pacientes com fatores de risco. Segundo recomendações de consenso e da EMA, deve-se ter cautela, considerar doses mais baixas ou evitar o uso em pacientes com mais de 65 anos, fumantes, com histórico de doença cardiovascular, risco de tromboembolismo venoso ou câncer.
Monitoramento regular é necessário: hemograma completo com diferencial para neutrófilos e plaquetas, avaliação de CPK e perfis lipídicos. Aumentos assintomáticos de CPK e lipídios são efeitos de classe.
É essencial estar atento a interações medicamentosas. Inibidores de JAK são metabolizados principalmente pelo citocromo hepático P450, em especial CYP3A4 (tofacitinib 70%, upadacitinib 80%), embora baricitinib seja predominantemente eliminado pelos rins. Indutores fortes de CYP3A4 (como rifampicina) reduzem a eficácia; inibidores fortes (como claritromicina ou voriconazol) aumentam a atividade e o risco de eventos adversos. O remdesivir também é um inibidor fraco do CYP3A4.
Se houver sinais clínicos de TVP/TEP, o tratamento com JAK oral deve ser interrompido e o paciente avaliado imediatamente.
Alegações de Baixa Toxicidade e Uso em Animais
As fontes indicam que, em ensaios clínicos para DA humana, os inibidores de JAK demonstram um perfil de segurança favorável, com potencial superior às terapias imunossupressoras tradicionais. Destacam-se baixas taxas de eventos adversos e alívio rápido dos sintomas. O mecanismo de ação (modulando vias intracelulares hiperativas) pode explicar a menor incidência de efeitos colaterais.
No entanto, o aviso da FDA, a necessidade de monitoramento e o uso criterioso em pacientes de risco indicam que, embora favorável, o perfil de segurança não é isento de eventos adversos significativos, como tromboses e neoplasias.
Sobre o uso em animais, é mencionado que o oclacitinib é aprovado pela FDA para dermatite alérgica e atópica em cães. Isso confirma o uso veterinário de inibidores de JAK, embora o oclacitinib seja de primeira geração e pouco seletivo. Não há comparação direta entre seu perfil de segurança em animais e os dados em humanos.
Situações em que são a Principal Opção
As fontes indicam que os inibidores de JAK são opções terapêuticas promissoras, especialmente quando as opções convencionais são limitadas. Em particular, os inibidores orais são indicados para pacientes adultos com DA moderada a grave que não respondem ao tratamento tópico. Representam a primeira opção terapêutica oral direcionada quando as terapias tópicas falham.
Diferenças nos Efeitos Colaterais com Base na Seletividade
Os inibidores de JAK atuam sobre diferentes isoformas da família Janus kinase: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que regulam citocinas e processos celulares diversos:
JAK1 participa das vias de IL-4 e IL-31, fundamentais na DA, inclusive na coceira crônica. Abrocitinib e upadacitinib são inibidores seletivos de JAK1.
JAK2 regula eritropoiese, ativação plaquetária e mielopoiese. Sua inibição está associada a efeitos hematológicos adversos, como anemia e trombocitopenia.
JAK3 é essencial para o desenvolvimento de células T e natural killer (NK).
TYK2 regula interleucinas e interferons diversos.
Inibidores seletivos de JAK1 apresentam um perfil hematológico mais seguro do que os que também bloqueiam JAK2 ou JAK3. Baricitinib é um inibidor JAK1/2, com atuação mais ampla em receptores de citocinas, inclusive IL-10 e IFN-γ. A literatura sugere que inibidores seletivos de JAK1 têm menor risco de efeitos hematológicos adversos, embora taxas comparativas diretas ainda sejam escassas.
[17:27, 07/05/2025] Fernando Luciano: Recomendo bastante a leitura desse resumo. Ele tenta simplificar um pouco o mecanismo e potenciais problemas dessas drogas – e o que vocês devem monitorar. Terapia tópica deve ser sempre a primeira opção, pois a probabilidade de efeitos adversos é muito menor (inclusive os JAKi tópicos que ainda não temos na veterinária, mas já existem para humanos). Mas realmente parece que o custo(leia-se efeitos adversos)-benefício dessas drogas é bem superior aos imunossupressores e corticoides.
Fernando Bittencourt Luciano
Farmacêutico e doutor em Ciências dos Alimentos, com uma trajetória que une ciência, inovação e empreendedorismo. Atualmente, é professor no Programa de Pós Graduação em Ciência Animal PUCPR e sócio na Wesen Green. Sua pesquisa é voltada para o uso de compostos naturais com ação antimicrobiana e anti-inflamatória, buscando desenvolver soluções inovadoras e seguras para promover a saúde e o bem-estar de cães e gatos.
