Este estudo teve como objetivo conduzir uma análise de desproporcionalidade liderada por especialistas sobre relatos de eventos adversos musculoesqueléticos (MSAERs) em cães tratados com bedinvetmab (Librela™), comparando-os com seis outros medicamentos utilizados para a mesma indicação. O estudo também apresentou achados de um subconjunto de cães cujos eventos adversos musculoesqueléticos suspeitos (MSAEs) foram avaliados independentemente por um painel de especialistas.
O estudo utilizou um desenho de caso-controle com dados do banco EudraVigilance da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), cobrindo o período de 2004 a 2024, e uma análise de série de casos com 19 cães de propriedade de clientes. Um especialista veterinário revisou todos os MSAERs associados ao Librela e aos medicamentos comparadores no EVD. Para a série de casos, dados clínicos de 23 MSAEs suspeitos em cães tratados com Librela foram analisados por nove investigadores; quatro casos foram excluídos por dados incompletos ou evidência insuficiente de relação causal, restando 19 casos para análise. Um painel independente de especialistas — incluindo cirurgiões ortopédicos veterinários, especialistas em imagem diagnóstica, anestesistas, um consultor em neuro-osteoartropatias humanas e um pesquisador em câncer — revisou os 19 casos com base em imagens diagnósticas anotadas. As possíveis relações causais entre o uso de bedinvetmab e os MSAEs foram descritas em três categorias: “muito suspeita”, “suspeita” ou “sem evidência suficiente”.
Principais resultados para médicos-veterinários:
* Aumento nas taxas de relato de MSAERs: A análise de desproporcionalidade do banco EudraVigilance revelou uma disparidade marcante nos relatos de MSAERs com Librela em comparação com seis medicamentos comparadores (Rimadyl®, Metacam®, Previcox®, Onsior®, Galliprant® e Daxocox®). Lesões ligamentares/tendíneas, poliartrite, fraturas, neoplasias musculoesqueléticas e artrite séptica foram relatadas aproximadamente 9 vezes mais frequentemente em cães tratados com Librela do que com os medicamentos comparadores. Os MSAERs acumulados para o Librela em 45 meses superaram os do AINE com maior número de casos (Rimadyl) em cerca de 20 vezes, e ultrapassaram os casos combinados de todos os medicamentos comparadores ao longo de 240 meses em aproximadamente 3 vezes.
* Avaliação por painel de especialistas: A revisão dos 19 MSAEs por um painel com 18 especialistas concluiu, de forma unânime, forte suspeita de associação causal entre bedinvetmab e destruição articular acelerada. Ambos os especialistas em imagem do grupo classificaram 68% dos casos (13/19) como “muito suspeitos”. O painel como um todo concordou e também classificou como “muito suspeitos” os casos analisados.
* Achados específicos na série de casos: Nos 19 casos avaliados, a média de doses de Librela foi de 12,7 (variando de 1 a 30 doses). Em 13/19 cães, a investigação de osteoartrite rapidamente progressiva (RPOA) foi solicitada após pelo menos 6 meses de tratamento. O cotovelo foi a articulação mais acometida (13/19 cães, 68%). Sete cães (37%) apresentaram fraturas patológicas, e dois (10,5%) tiveram luxações articulares. Dois desenvolveram destruição grave em articulações de jarrete anteriormente normais após tratamento de OA no cotovelo. Exames histopatológicos em quatro casos não evidenciaram artrite inflamatória, doenças transmitidas por carrapatos ou neoplasias, mas mostraram características semelhantes às descritas em casos humanos de osteoartrite rapidamente progressiva.
* Potencial para eventos adversos graves: O titular da autorização de comercialização (MAH) classificou diversos MSAERs graves (como rupturas ligamentares, luxações, fraturas, colapso de membros e artrite séptica) como “não graves”. Vários cães diagnosticados com câncer ósseo foram classificados como “recuperados/em recuperação”. Dos casos com desfecho relatado, 8% morreram ou foram eutanasiados.
* Alerta de segurança da FDA: O estudo dá suporte às análises recentes da FDA. Em dezembro de 2024, a FDA emitiu uma carta aberta alertando veterinários sobre sinais de segurança neurológicos e musculoesqueléticos associados ao Librela, incluindo aumento desproporcional no relato de “claudicação”. A FDA recomendou que os veterinários informem proativamente os tutores sobre esses possíveis efeitos adversos.
* Falta de terminologia diagnóstica específica: O estudo destaca que a ausência de termos específicos como “RPOA” no dicionário VeDDRA (Vocabulário Veterinário de Atividades Reguladoras de Medicamentos) pode levar à subnotificação de MSAEs graves, pois eventos podem ser classificados genericamente como “artrite” ou “claudicação”. Os autores solicitaram formalmente a inclusão do termo “RPOA” ao VeDDRA.
O número de cães analisados é suficiente para conclusões?
O estudo utilizou duas abordagens complementares. A análise de desproporcionalidade baseou-se em um banco de dados com mais de 4.000 MSAERs relatados (878 incluídos na análise, sendo 789 atribuídos ao Librela), cobrindo um período de 20 anos. Esse volume permitiu identificar aumentos estatisticamente relevantes nas taxas de relato.
A série de casos envolveu 19 cães avaliados por especialistas. Os autores reconhecem que se trata de um estudo exploratório, com objetivo de levantar sinais de segurança, e não de estabelecer um perfil completo de risco. A combinação da análise de base populacional com a revisão aprofundada dos casos clínicos confere robustez às conclusões, que sugerem um aumento real no risco de eventos musculoesqueléticos com o uso do bedinvetmab e uma forte suspeita de associação com destruição articular acelerada.
Mensagens importantes para clínicos:
* Risco aumentado de MSAEs específicos: Lesões ligamentares, poliartrite, fraturas, neoplasias musculoesqueléticas e artrite séptica foram significativamente mais frequentes em cães tratados com Librela.
* Suspeita de destruição articular acelerada: Um painel independente identificou forte suspeita de associação causal entre o uso de bedinvetmab e destruição articular acelerada em parte dos casos.
* Possibilidade de desfechos graves: Fraturas patológicas, luxações articulares e degenerações articulares graves foram observadas, com necessidade de eutanásia em alguns casos.
* Monitoramento clínico rigoroso: Eventos adversos podem ter latência longa — muitos ocorreram após 6 meses de tratamento. É fundamental acompanhamento frequente.
* Comunicação clara com tutores: Informe os tutores, desde o início do tratamento, sobre os riscos potenciais identificados tanto neste estudo quanto pela FDA.
* Atenção às limitações nos relatórios: Os dados de farmacovigilância podem subestimar a gravidade real dos eventos, devido a classificações imprecisas ou terminologia inadequada.
* Uso concomitante de AINEs: Embora muitos cães na série de casos tenham recebido AINEs junto ao Librela, o estudo não determinou se isso aumentou os riscos, mas destaca que essa prática foi comum.
Conclusão:
Este estudo deve servir como um alerta para aprofundar a investigação em larga escala sobre a segurança do bedinvetmab e reforça a necessidade de farmacovigilância rigorosa no uso clínico deste medicamento.
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Fernando Bittencourt Luciano
Farmacêutico e doutor em Ciências dos Alimentos, com uma trajetória que une ciência, inovação e empreendedorismo. Atualmente, é professor no Programa de Pós Graduação em Ciência Animal PUCPR e sócio na Wesen Green. Sua pesquisa é voltada para o uso de compostos naturais com ação antimicrobiana e anti-inflamatória, buscando desenvolver soluções inovadoras e seguras para promover a saúde e o bem-estar de cães e gatos.
